在一五五○年到一五**年这段期间，加尔文的兴趣偏重于圣经释义的写作。这种圣经释义的写作在当时颇为盛行，在加尔文之前，路德和其他改教领袖亦曾献出大部分时间，从事于此项写作。有人说加尔文的学说的主要根据是旧约，可是如果加尔文在一五五一年以前逝世，那么他所遗留的圣经释义的著作将只有《罗马人书》(一五三九年)，《哥林多前书》(一五四七年)、《哥林多后书》、《加拉太书》、《以弗所书》、《腓立比书》、《歌罗西书》、《提摩太前书》和《后书》(以上均完成于一五四八年)、《提多书》(一五四九年)、《希伯来书》、《雅各书》(一五五○年)及《犹大书》的注解(一五四二年)。在一五五一年，他完成第一部有关旧约的释义《以赛亚书》，同年又完成《约翰的书信》及《彼得前书》、《后书》。在他完成第二部的旧约释义之前，他又从事于新约释义的工作，先后完成《使徒行使释义》的两部分(一五五一年及一五五四年)，以及《符类福音》和《约翰福音》(一五五三年)。他决意对《启示录》一书的解释不作尝试。根据与加尔文同时代的政论家波丁(JeanBodin)所说的，加尔文曾坦白承认他对这一部书的了解不够。他的《创世记释义》完成于一五五四年，《诗篇》完成于一五五八年，《十二小先知书》完成于一五五九年，《申命记》及《但以理》书完成于一五六二年，《耶利米书释义》及《约伯记》的讲稿完成于一五六三年。一五**年《摩西五经合参》问世，这是他在前一年完成的。他所写的最后一部释义是为着《约书亚记》写的，这一部到了一五**年他死后才出版。关于《以西结》书的讲稿也只完成了二十章，于一五六五年由伯撒代为出版。他遗脱了好几部历史书和智慧书，显然是因为时间的关系。
加尔文为《罗马人书释义》所写的序文是以书信体裁写给他的朋友革吕纽(SimonGrynaeus)的，序文中他表示同意革吕纽的见解，认为释义作者应以简洁的笔法解释圣经，避免将读者的注意力引离原书。他对于布灵尔的学问及能力备极赞扬，但却指出墨兰顿和布塞珥二人资质有限，前者的作品多半在检讨圣经的难题，而后者的作品往往过于冗长艰涩。一五四○年在他致米锐(PierreViret)的一封信中，他曾比较慈运理、路德、及厄科兰巴丢等人所作的释义。他认为路德的作品往往限于从经文中摘取含有训勉意义的句段，对于字义及历史背境等不甚注意。但加尔文绝非轻视前辈作家，他对于前面这几位都说过敬仰的话；只是他对于释义作者任务的独到见解，以及他对于语言学、神学、历史等的丰富知识，都使他在这方面的成就超出了他的前辈。大体上他能避免前面所指出的那些缺点；但他之坚持以明洁笔法写作，并不等于说他所写的释义都是简短之作。根据圣经各书的编排，另外加上一小部分讲解的材料，他的解释圣经作品在《改教文献全集》(CorpusReformatorum)中占有了三十三卷的篇幅(包括从第二十三卷至五十五卷)。
加尔文的释义作品很自然地受到许多作家的称赞。他对圣经各部分的熟识，使他对任何一句段的解释都能参照其他章节的材料。他又往往从圣经以外的作者获得暗示，因而领悟到一向未曾发现的意义。他对语文字义的明快辨识力并不妨害，而是加强他对经文的属灵意义的贯通。他坚决扬弃了那些迷惑着一班学究式的短视神学家的不切题目和空幻的讨论。他立意使圣经说它自己的话，使圣经的人物与背景再次活现出来，好让一般只具普通智力而热心寻求真理的读者能够了解，能得益助。是的，有的时候他在辩论中对经文的引用不免错误；但主要用意是以自由探讨圣经真理，为基督徒读者指示生命之道，并把圣经中对上帝的尊严、权力、恩典、以及基督为教会之主等见证传授给他们。